paget's dissease

Paget’s disease pertama kali dilaporkan oleh Sir James Paget (ahli bedah di Inggris) pada tahun 1877.(1-4) Paget’s disease atau disebut juga osteitis deformans adalah suatu penyakit metabolisme pada tulang yang sering kali mempengaruhi seluruh tulang rangka yang ditandai dengan penebalan dan pembesaran tulang, kerapuhan tulang dan struktur dalam tulang yang tidak normal.(5-8) Kelainan ini dapat mengenai tulang manapun, tetapi yang sering terkena adalah tibia, femur, pelvis, vertebra lumbalis, sakrum, dan tulang tengkorak. Penyakit ini terdapat pada 3-5% dari populasi penduduk yang berumur di atas 40 tahun. 
Diagnosis paget’s disease ditegakkan berdasarkan gambaran klinis, pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan radiologik. Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik dan ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan radiologik untuk kepentingan yang lain. Pada beberapa penderita bisa ditemukan gejala berupa nyeri atau deformitas tulang. Pada pemeriksaan laboratorium ditemukan adanya peningkatan serum alkali fosfatase. Sedangkan pada pemeriksaan radiologik dapat menggunakan foto polos, CT scan kepala maupun radionuklida.
Paget’ disease dapat diterapi dengan pemberian bifosfonat maupun kalsitonin. Pada beberapa pasien dapat dilakukan tindakan pembedahan.


II. EPIDEMIOLOGI


Paget’s disease sering ditemukan di Amerika Utara, Inggris, Jerman dan Australia, dan jarang ditemukan di Asia dan Afrika. Penyakit ini terdapat pada 3-5% dari populasi penduduk yang berumur di atas 40 tahun. Penyakit ini jarang pada usia di bawah 25 tahun dan frekuensinya akan meningkat seiring dengan pertambahan usia. Di AS, paget’s disease terjadi pada 1-3% dari populasi yang berumur lebih dari 45-55 tahun, dan 10% pada penduduk yang berumur di atas 80 tahun, dengan perkiraan 1 dari 3 juta penduduk AS. Paget’s disease menyerang laki-laki dan perempuan, tetapi lebih sering diderita laki-laki, dengan perbandingan laki-laki dan perempuan 3:2.


III. ETIOLOGI


Penyebab pasti penyakit ini tidak diketahui. Para ahli menduga penyebabnya adalah infeksi virus karena ditemukan adanya badan inklusi paramyxovirus dalam osteoklas. Penyebab lainnya adalah adanya peranan faktor genetik dalam penyakit tersebut.
Paget’s disease mungkin dihubungkan dengan infeksi virus karena ditemukan adanya mRNA virus measles dalam osteoklas serta adanya mononuklear sel lainnya. Sel sumsum tulang yang terinfeksi oleh virus akan menyebabkan peningkatan pembentukan osteoklas yang abnormal. Teori genetik menyatakan bahwa HLA (human leukocyte antigen) pada kromosom 6 dan gen pada lengan kromosom 18q memainkan peranan yang penting pada paget’s disease. Namun, penyebab virus masih dipertanyakan oleh ketidakmampuan dalam mengkultur virus yang hidup dari tulang yang pagetic, dan kegagalan dalam mengkloning gen virus yang bertahan lama dari material yang diperoleh dari pasien paget’s disease. Peranan faktor genetik pertama kali dilaporkan oleh Pick pada tahun 1883 yang menggambarkan pasangan ayah dan anak yang menderita paget’s disease. Selain itu juga dilaporkan oleh Lunn pada tahun 1885.


IV. ANATOMI DAN HISTOLOGI


Tulang adalah suatu jaringan yang terstruktur dengan baik serta mempunyai 5 fungsi utama yaitu membentuk rangka badan, sebagai tempat melekatnya otot, sebagai bagian dari tubuh untuk melindungi dan mempertahankan alat-alat dalam (misalnya otak, sumsum tulang belakang, buli-buli, jantung dan paru-paru), sebagai tempat deposit kalsium, fosfor, magnesium, garam dan dapat berfungsi sebagai cadangan mineral tubuh, serta ikut membantu dalam regulasi komposisi mineral pada tubulus ginjal, khususnya konsentrasi ion kalsium plasma dan cairan ekstraseluler, serta mempunyai fungsi tambahan lainnya yaitu sebagai jaringan hemopoetik untuk memproduksi sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan trombosit..
Komponen-komponen nonoseluler utama dari jaringan tulang adalah mineral-mineral dan matriks organik (kolagen dan proteoglikan). Kalsium dan fosfat membentuk suatu garam kristal (hidroksiapitat), yang tertimbun pada matriks kolagen dan proteoglikan. Mineral-mineral ini memadatkan kekuatan tulang. Matriks organik tulang disebut juga sebagai suatu osteoid. Sekitar 70% dari osteoid adalah kolagen tipe I yang kaku dan memberikan daya rentang yang tinggi pada tulang berupa proteoglikan seperti asam hialuronat. 
Sel-sel tulang terdiri dari osteoblas, osteosit dan osteoklas. Osteoblas merupakan salah satu jenis sel hasil diferensiasi sel mesenkim yang sangat penting dalam proses osteogenesis atau osifikasi. Osteoblas membangun tulang dengan membentuk kolagen tipe I dan proteoglikan sebagai matriks tulang atau jaringan osteoid melalui suatu proses yang disebut osifikasi. Ketika sedang aktif menghasilkan jaringan osteoid, osteoblas mensekresikan sejumlah besar fosfatase alkali, yang memegang peranan penting dalam mengendapkan kalsium dan fosfat kedalam matriks tulang. Osteosit adalah sel-sel tulang dewasa yang bertindak sebagai suatu lintasan untuk pertukaran kimiawi melalui tulang yang padat. Osteoklas adalah sel-sel besar berinti banyak yang memungkinkan mineral dan matriks tulang dapat diabsorpsi. Tidak seperti osteoblast dan osteosit, osteoklas mengikis tulang. Sel-sel ini menghasilkan enzim-enzim proteolitik yang memecahkan matriks dan beberapa asam yang melarutkan mineral tulang, sehingga kalsium dan fosfat terlepas ke dalam aliran darah. 


Struktur tulang ada dua yaitu tulang imatur dan tulang matur. Tulang imatur (woven bone) adalah tulang yang mengandung jaringan kolagen dengan substansi semen dan mineral yang lebih sedikit dibading tulang matur. Tulang matur (lamellar bone) ditandai dengan system Haversian atau osteon yang memberikan kemudahan sirkulasi darah melalui korteks yang tebal. Tulang matur kurang mengandung sel dan lebih banyak substansi semen dan mineral dibanding dengan tulang imatur. Tulang matur terdiri dari dua struktur yang berbeda bentuknya yaitu tulang kortikal yang bersifat kompakta dan tulang trabekular yang bersifat spongiosa.


V. PATOFISIOLOGI


Tulang baru terbentuk dari dua cara yang berbeda. Yang pertama melalui osifikasi endokondral, terutama terlihat pada lempeng epifisis atau pada suatu penyembuhan tulang. Yang kedua yaitu osifikasi membranosa yang dapat terlihat pada pembentukan tulang subperiosteal baru. 


Dalam keadaan normal, sel-sel yang menghancurkan tulang tua (osteoklas) dan seel-sel yang membentuk tulang baru (osteoblas) bekerja seimbang untuk mempertahankan struktur dan integritas tulang. Pada penyakit paget, aktivitas osteoblas dan osteoklas di beberapa daerah tulang menjadi berlebihan dan tingkat pergantian pada daerah inipun meningkat dengan sangat hebat. Daerah tersebut akan membesar tapi strukturnya menjadi tidak normal dan menjadi lebih lemah daripada daerah yang normal.
Ada tiga fase yang menggambarkan terbentuknya paget’s disease. Fase pertama adalah fase litik (fase aktif) dimana terjadi peningkatan resorpsi tulang dan ditemukan osteoklas yang abnormal dalam jumlah banyak. Fase yang kedua adalah fase campuran. Pada fase ini terjadi peningkatan pembentukan tulang yang baru, tetapi tulang yang baru tersebut tidak normal. Fase terakhir adalah fase sklerotik atau fase inaktif. Aktivitas osteoklas akan berkurang secara perlahan-lahan dan erosi tulang yang ada akan diisi dengan tulang matur yang baru. Pada fase ini bentuk tulang dominant dan tulang yang terbentuk merupakan tulang imatur dan rapuh.


VI. DIAGNOSIS


A. GAMBARAN KLINIS
Paget’s disease biasanya hanya menyerang 1 atau 2 tulang, kadang hanya sebagian kecil tulang yang terkena. Kelainan ini dapat mengenai tulang manapun, tetapi yang sering terkena adalah tibia, femur, pelvis, vertebra dan tulang tengkorak. Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik dan ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan radiologist untuk kepentingan yang lain.
Pada beberapa penderita bisa ditemukan gejala berupa nyeri atau deformitas tulang. Biasanya nyeri tidak berhubungan dengan berat ringannya aktivitas penderita. Pada anggota gerak (terutama tungkai yang menyangga berat badan), tulang mudah mengalami patah, dengan masa penyembuhan yang lebih lama dan mulai melengkung atau mengalami kelainan bentuk. Kaki menjadi bengkok dan langkah menjadi pendek dan goyah. Kerusakan pada tulang rawan sendi bisa menyebabkan terjadinya artritis. Jika yang terkena adalah tulang tengkorak, maka kepala tampak membesar dan kening terlihat lebih menonjol. Pembesaran kepala dapat menyebabkan penekanan saraf kranial, sehingga dapat menyebabkan gangguan penglihatan, pendengaran. Penekanan medulla spinalis dapat menyebabkan kelumpuhan. Meskipun jarang, bisa terjadi gagal jantung karena peningkatan aliran darah melalui tulang yang abnormal akan memberi kerja tambahan bagi jantung. 


B. RADIOLOGIK
1. Foto Polos
Pada pemeriksaan radiologis foto polos tulang tampak penebalan korteks dan sklerosis tulang dengan trabekulasi yang kasar.
Pada tulang tengkorak terdapat gambaran osteoporosis sirkumpskripta terutama pada bagian frontal dan oksipital (pada fase osteolitik). Pada fase campuran, terdapat osteoporosis sirkumpskripta disertai area sclerosis. Sedangkan pada tahap lanjut, akan tampak cotton wool appearance.


Pada tulang panjang, terdapat gambaran flame shaped atau blade of grass disertai penebalan korteks dan trabekula yang kasar.


ada tulang vertebra terdapat pembesaran tulang vertebra dan trabekular yang kasar. Korteks yang menebal menyebabkan timbulnya gambaran ‘picture flame’.


Pada pelvis, terdapat penebalan iliopectineal line pada fase awal. Sedangkan pada tahap lanjut terdapat pembesaran pelvis yang tidak simetris, trabekular yang kasar dan sklerosis.


2. CT Scan
Pada pemeriksaan dengan CT scan dapat terlihat korteks tulang yang menebal dan kasar serta tampak “swiss cheese appearance”.


3. MRI
Pada pemeriksaan dengan MRI menunjukkan suatu pembesaran tulang dengan trabekuler yang kasar dan korteks tulang menebal.


4. Radionuklida
Pemeriksaan radionuklida scanning tulang merupakan metode pemeriksaan yang lebih sensitif dibanndingkan dengan sinar X dalam mendiagnosis paget’s disease. Pada pemeriksaan ini dimasukkan bifosfonat yang radioaktif dengan cara diinjeksi ke vena pasien. Kemudian bahan tersebut masuk ke dalam aliran darah dan mengisi tulang dimana terdapat paget’s disease. Test ini digunakan terutama untuk menetapkan luas tulang rangka yang terlibat pada pasien tersebut. Pada hasil pemeriksaan tampak peningkatan uptake bahan radioaktif pada tulang.


C. LABORATORIUM
Pada pemeriksaan darah ditemukan peningkatan serum alkalin fosfatase. Sedangkan pada pemeriksaan urin, ditemukan peningkatan hidroksiprolin. Serum kalsium dan fosfor normal, tetapi pada penderita yang diimobilisasi mungkin terdapat hiperkalsemia. 


D. HISTOPATOLOGI
Pada pemeriksaan histopatologik ditemukan struktur tulang yang tidak normal. Pada paget disease, osteoklas lebih aktif daripada osteoblas.


VII. DIAGNOSIS BANDING
Paget’s disease didiagnosis banding dengan osteoporosis dan osteoarthritis.Penyakit ini juga didiagnosis banding dengan displasia fibrosis dan osteogenik sarkoma.(4)
1. Osteoporosis
Osteoporosis merupakan kelainan metabolik tulang dimana terdapat penurunan massa tulang tanpa disertai kelainan pada matriks tulang. Gambaran klinis yang dapat ditemukan adalah nyeri tulang terutama tulang belakang, serta deformitas tulang. Pada gambaran radiologik tampak densitas tulang yang meningkat.


2. Osteoarthtritis
Osteoartritis adalah gangguan sendi yang bersifat kronis disertai kerusakan tulang rawan sendi berupa disintegrasi dan perlunakan progresif, diikuti pertumbuhan pada tepi tulang dan tulang rawan sendi yang disebut osteofit, dan diikuti dengan fibrosis pada kapsul sendi. Gejala klinisnya antara lain nyeri terutama pada persendian. Nyeri terutama terjadi pada waktu sendi digerakkan. Gejala lain seperti kekakuan, bengkak dan deformitas. Pada pemeriksaan radiologis ditemukan densitas tulang yang meninggi, penyempitan ruang sendi yang asimetris, sclerosis tulang subkondral, dan adanya osteofit pada tepi tulang.


3. Osteogenik sarkoma
Osteogenik sarkoma merupakan tumor ganas tulang yang pembentukannya berasal dari seri osteoblastik dari sel-sel mesenkim primitif. Tumor ini sering ditemukan di daerah metafisis tulang panjang terutama pada femur distal dan tibia proksimal, serta dapat pula ditemukan pada radius distal dan humerus proksimal. Gambaran radiologik yang dapat ditemukan tergantung dari kelainan yang terjadi. Pada tipe osteolitik proses destruksi yang menonjol, pada proses tipe osteoblastik, pembentukan tulang yang lebih menonjol. Sedangkan pada tipe campuran terdapat osteolitik dan osteoblastik yang seimbang. Gambaran radiologik yang ditemukan adalah segitiga codman, serta ditemukan sunburst appearance. Pada stadium dini gambaran tumor ini sukar dibedakan dengan osteomielitis


4. Displasia fibrosis
Tempat tersering adalah tibia, femur, iga, dan anggota gerak bawah. Gambaran klinis yang ditemukan bervariasi dari rasa nyeri ringan sampai adanya deformitas dan kecacatan. Pada pemeriksaan radiologik ditemukan korteks tulang yang menipis, erosi pada tulang , ground glass appearance.




VIII. KOMPLIKASI


Komplikasi dari paget’s disease tergantung dari letaknya dan aktivitas penyakit ini. Jika penyakit ini menyerang persendian, maka akan menyebabkan osteoarthtritis sekunder. Jika melibatkan tulang tengkorak, maka otak, medulla spinalis dan saraf perifer akan berisiko sehingga bisa menimbulkan ketulian, vertigo dan kompresi medulla spinalis. Tuli sensorik terjadi pada 50% pasien. Komplikasi yang lain adalah faktur dan keganasan, Keganasan yang sering timbul adalah osteosarkoma, fibrosarkoma dan kondrosarkoma.


IX. PENATALAKSANAAN
? Non-farmakologik
Pada pasien yang menderita paget’s disease dianjurkan sedapat mungkin menghindari jatuh atau kecelakaan yang dapat menyebabkan terjadinya patah tulang. 
? Farmakologik
Ada dua jenis obat yang dapat diberikan yaitu biphosponat dan calsitonin. Obat ini diberikan dengan tujuan untuk mengurangi pertumbuhan tulang yang abnormal. Bifosfonat akan menekan atau menurunkan resorpsi tulang yang disebabkan oleh aktivitas osteoklas. Jenis obat yang tergolong bifosfonat antara lain etidronate, pamidronate, alendronate, tiludronate, dan risedronate. Obat bifosfonat diberikan dalam jangka waktu 6 bulan. Alendronate diberikan dengan dosis 40 mg/hari selama 6 bulan. Risedronate 30 mg/hari selama 2 bulan, tiludronate 400 mg/hari selama 3 bulan dan Etidronate 200-400 mg/hari selama 6 bulan. Kalsitonin diberikan dalam bentuk injeksi dengan dosis 50-100 IU per subkutan per hari. Kalsitonin juga dapat diberikan secara intranasal. Indikasi pemberian obat tersebut antara lain untuk nyeri tulang yang persisten, fraktur yang berulang, terjadi komplikasi neural, gagal jantung, hiperkalsemia atau imobilisasi serta setelah menjalani operasi tulang dengan perdarahan yang berlebihan.
Simptom utama dari penyakit paget adalah nyeri. Pada semua pasien dilakukan penilaian klinis yang hati-hati untuk menentukan berbagai kemungkinan penyebab nyeri sehingga terapi yang tepat bisa diberikan. Nyeri tulang pada paget akibat dari peningkatan turnover tulang tulang yang merespon baik terhadap pemberian inhibitor osteoklas, dimana nyeri meningkat untuk kompresi saraf namun tidak demikian dengan osteoarthritis. Penyebab-penyebab nyeri ini harus diterapi dengan obat standa, seperti analgetik sederhana, NSAID atau opioid analgesik secara sendiri-sendiri atau dalam kombinasi. Banyak pasien mendapatkan manfaat dari penambahan terapi antidepresan trisiklik dosis rendah sebagai regimen analgesik. Metode fisik pengendalian nyeri bisa juga membantu. Ini meliputi akupuntur, stimulasi saraf listik transkutaneus, fisioterapi dan hidroterapi. Banyak pasien juga mendapat manfaat dari cara lain seperti pemakaian alat bantu tongkat berjalan dan juga sepatu khusus.
Pembedahan dilakukan bila ada fraktur patologis tulang panjang, ostearthtritis yang disertai nyeri hebat dan terdapat penjepitan saraf.


X. PROGNOSIS


Deteksi dini dan pengobatan yang tepat bisa membantu mengurangi nyeri akibat penyakit Paget dan mengontrol perkembangan penyakitnya. Perubahan keganasan terjadi pada kurang dari 1% kasus. Secara umum prognosisnya baik, namun jika timbul perubahan keganasan pada perjalanan penyakitnya, prognosisnya menjadai jelek dan kebanyakan pasien mening.
























gal sekitar 1-3 tahun setelah didiagnosis.(2,8)